A glicólise ocorre no citosol e envolve reações sequenciais, onde gera, entre outras moléculas, duas moléculas de piruvato e duas moléculas de ATP. Tipicamente, na ausência de O₂ _, o piruvato pode ser convertido em lactato pelo complexo da lactato desidrogenase (geralmente quando a isoforma LDHA é predominante). No entanto, essa conversão também pode ocorrer em condições aeróbicas. Alternativamente, as moléculas de piruvato podem ser importadas para as mitocôndrias, onde são convertidas em acetil-CoA, que é integrado ao ciclo do ácido cítrico (ciclo de Krebs), a partir do qual são produzidas duas moléculas de ATP (por molécula de glicose). A partir desse ciclo, os transportadores de elétrons NADH e FADH₂ 
_são sintetizados e podem fornecer elétrons aos Complexos I e II da cadeia de transporte de elétrons (CTE), respectivamente. Quando os elétrons chegam ao Complexo IV, elétrons e prótons são conjugados com O₂ _, originando H₂O _. Simultaneamente à transferência de elétrons entre os complexos da CTE, os prótons se acumulam no espaço intermembranar mitocondrial e são utilizados pelo Complexo V (complexo da ATP sintase) para produzir aproximadamente 28 moléculas de ATP por molécula de glicose, em uma via denominada fosforilação oxidativa.

Relações entre disfunções mitocondriais e serotoninérgicas. (1) O heme do complexo IV da fosforilação oxidativa (OXPHOS), liberado das mitocôndrias devido ao aumento da abertura do poro de transição de permeabilidade mitocondrial (mPTP), liga-se ao Aβ citosólico para formar complexos heme-Aβ. (2) A disfunção mitocondrial aumenta a depuração da serotonina (5-HT) pelos efeitos combinados dos complexos heme-Aβ e da atividade peroxidase (H₂O₂ ) _{proveniente da cadeia respiratória mitocondrial defeituosa .} (3) A atividade aumentada da MAO-A degrada excessivamente a 5-HT, levando à deficiência de 5-HT e à produção de H₂O₂ _, o que reduz a eficiência do ciclo do ácido cítrico (ciclo de Krebs). (4) A 5-HT está associada ao aumento dos níveis de espécies reativas de oxigênio (ROS) (mais pesquisas são necessárias para elucidar os mecanismos moleculares precisos), que danificam as enzimas do ciclo de Krebs. (5) A perda de 5-HT leva à perda de melatonina antioxidante e anti-inflamatória, facilitando indiretamente o dano oxidativo nas mitocôndrias e reduzindo a ativação da via Bcl-2. (6) O aumento da abertura do mPTP na membrana mitocondrial leva à liberação de citocromo c, ativando a apoptose mediada por caspase mitocondrial. (7) A diminuição da ligação de 5-HT aos receptores 5-HT1A dificulta o transporte anterógrado mitocondrial por meio da inibição de Akt e subsequente estimulação de GSK3β, levando à alteração da distribuição normal de energia no cérebro. As setas indicam estimulação, enquanto uma linha com uma barra na extremidade indica inibição. Um sinal de mais em um círculo (?) refere-se à catálise e um ponto de interrogação em um triângulo () representa a necessidade de estudos futuros. Abreviaturas: 5-HIAA, ácido 5-hidroxiindolacético; 5-HT, serotonina; receptor 5-HT1A, receptor de serotonina 1A; Akt, proteína quinase B; Aβ, beta-amiloide; Bcl-2, linfoma de células B 2; C-IV, complexo IV na cadeia de transporte de elétrons; C3, caspase 3; C9, caspase 9; cyt c, citocromo c; DHT, 5,7-di-hidroxitriptamina; GSK3β, glicogênio sintase quinase-3 beta; H₂O₂ , _peróxido de hidrogênio; MAO-A, monoamina oxidase A; mPTP, poro de transição de permeabilidade mitocondrial; O₂• _⁻ ^, radicais superóxido; OXPHOS, fosforilação oxidativa; ROS, espécies reativas de oxigênio; SOD, superóxido dismutase; ciclo do TCA, ciclo do ácido tricarboxílico; TPH, triptofano hidroxilase; VMAT2, transportador vesicular de monoamina 2.

Relações entre disfunções mitocondriais e dopaminérgicas. (1) A superprodução de H₂O₂ 
pela 
_{MAO -B é considerada um importante fator de estresse peroxidativo que danifica o mtDNA e os complexos respiratórios da fosforilação oxidativa (OXPHOS 
)} . (2) e (3) A dopamina (DA) e o dopamina (DOPAL) são auto-oxidados aos seus respectivos quinonas por espécies reativas de oxigênio (ROS) formadas a partir da OXPHOS. As quinonas agravam o estresse oxidativo, resultando em mitocôndrias inchadas e danos ao DNA nuclear, e consequentes déficits nos complexos da OXPHOS. (4) A perda de ALDH2 na superfície mitocondrial na doença de Alzheimer leva a níveis mais baixos de DOPET, um metabólito antiapoptótico clivado do DOPAL. A perda de DOPET compromete a inibição de AP-1/p53 e a subsequente ativação de Bax e abertura do poro de transição de permeabilidade mitocondrial (mPTP). (5) A deficiência de DA também contribui para a inativação dos receptores de dopamina 1 e 2, que controlam o transporte anterógrado das mitocôndrias. No entanto, são necessárias investigações para elucidar como essa perda se relaciona com a distribuição mitocondrial no cérebro. As setas indicam estimulação, enquanto uma linha com uma barra na extremidade indica inibição. Abreviaturas: 3-MT, 3-metoxi-4-hidroxifenetilamina; Akt, proteína quinase B; ALDH, aldeído desidrogenases; ALDH2, aldeído desidrogenase 2; AP-1/p53, fator de transcrição da proteína ativadora-1 / proteína tumoral p53; Bax, proteína X associada a Bcl-2; C3, caspase 3; C9, caspase 9; COMT, catecol-O-metiltransferase; cyt c, citocromo c; D1R, receptor de dopamina 1; D2R, receptor de dopamina 2; DA, dopamina; DA-Q, quinona de dopamina; DAT, transportador de dopamina; DDC, descarboxilase de DOPA; DOPA, diidroxifenilalanina; DOPAC, ácido 3,4-diidroxifenilacético; DOPAL, 3,4-diidroxifenilacetaldeído; DOPAL-Q, quinona de 3,4-diidroxifenilacetaldeído; DOPET, 3,4-diidroxifeniletilamina; ETC, cadeia de transporte de elétrons; GSK3β, glicogênio sintase quinase-3 beta; H₂O₂ 
, 
_{peróxido de hidrogênio; 
HVA} , ácido homovanílico; MAO-B, monoamina oxidase B; MHPA, 3-metoxi-4-hidroxifenilacetaldeído; MOPET, 4-(2-hidroxietil)-2-metoxifenol; mPTP, poro de transição de permeabilidade mitocondrial; mtDNA, ácido desoxirribonucleico mitocondrial; OXPHOS, fosforilação oxidativa; TH, tirosina hidroxilase; VMAT2, transportador vesicular de monoamina 2.

Relações entre disfunções mitocondriais e de norepinefrina. (1) A deficiência de NE leva à perda de seus efeitos protetores sobre os neurônios pós-sinápticos. Normalmente, a ativação do receptor β-adrenérgico (β-AR) leva à produção de cAMP e pCREB, reduzindo a agregação mitocondrial, a fissão e a permeabilização da membrana. Esses mecanismos previnem alterações na morfologia mitocondrial e a apoptose mediada por caspases mitocondriais. (2) A deficiência de NE nos terminais pré-sinápticos diminui o nível de glutationa e a ativação do PPAR-γ, aumentando a produção de O2• 
^– por meio de uma via independente de receptor e predispondo a danos no mtDNA. (3) O DOPEGAL se acumula devido à deficiência de ADH e ALDH2, gerando estresse oxidativo e abertura do mPTP. A abertura do mPTP facilita a liberação do citocromo c pró-apoptótico e a subsequente apoptose. (4) O aumento da atividade da MAO-A causa superprodução de H₂O₂ 
_e 
, juntamente com o estresse oxidativo do DOPEGAL , 
estimula danos ao mtDNA e à cadeia respiratória. (5) A deficiência de NE no cerebelo também causa danos ao mtDNA por meio da ativação da cascata de sinalização NOX/CAMKII/PKCα e da produção de ROS. (6) A apoptose de neurônios NE no locus coeruleus está associada ao estresse oxidativo e à apoptose dependente de caspases mitocondriais devido ao influxo de Ca²⁺ 
^após a ativação neuronal, levando à redução da produção de NE. As setas indicam estimulação, enquanto uma linha com uma barra na extremidade indica inibição. A linha pontilhada representa uma série de reações bioquímicas. Abreviações: ADH, álcool desidrogenase; ALDH 2, aldeído desidrogenase 2; C3, caspase 3; C9, caspase 9; Ca, íons de cálcio; CAMKII/PKC, cascata de sinalização da proteína quinase II/proteína quinase C dependente de calmodulina; cAMP, AMP cíclico; cit c, citocromo c; DA, dopamina; DBH, dopamina beta-hidroxilase; DOPEGAL, 3,4-diidroxifenilglicolaldeído; ETC, cadeia de transporte de elétrons; H₂O₂ 
_, peróxido 
_de hidrogênio; MAO-A, monoamina oxidase A; MOPEGAL, 3-metoxi-4-hidroxifenilglicolaldeído; mPTP, poros de transição de permeabilidade mitocondrial; mtDNA, ácido desoxirribonucleico mitocondrial; NE, norepinefrina; NET, transportador de norepinefrina; NOX, NADPH oxidase; O₂• 
^⁻ , radicais superóxido; OXPHOS, fosforilação oxidativa; pCREB, elemento de ligação à resposta ao AMP cíclico fosforilado; PPAR-γ, receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma; ROS, espécies reativas de oxigênio; VMA, ácido vanilmandélico; β-AR, receptor adrenérgico beta-2.

Relações entre disfunções mitocondriais e histaminérgicas. (1) O conteúdo de histamina na fenda sináptica aumenta devido à liberação microglial. (2) O aumento da concentração de HA estimula os receptores H1R e H4R e, subsequentemente, a NADPH oxidase, o que aumenta a produção de ROS e leva a danos no mtDNA e na cadeia respiratória mitocondrial. (3) O aumento do conteúdo de HA na sinapse também induz a via de sinalização NF-κB/AP-1, facilitando a síntese de NO pela iNOS, o que, por sua vez, leva à excitotoxicidade do glutamato, nitrosilação e nitrosação de proteínas, particularmente na fosforilação oxidativa (danos na cadeia respiratória mitocondrial) e no ciclo do TCA. (4) O excesso de H₂O₂ 
_produzido pela 
_MAO -B superexpressa leva a danos no mtDNA e no ciclo do TCA. Esses mecanismos, em última análise, danificam a produção de bioenergia mitocondrial no cérebro. As setas indicam estimulação, enquanto uma linha com uma barra na extremidade indica inibição. Abreviações: AP-1, fator de transcrição da proteína ativadora-1; ETC, cadeia de transporte de elétrons; H1R, receptor histaminérgico 1; H₂O₂ 
_{, peróxido de hidrogênio; H4R} , receptor histaminérgico 4; HA, histamina; HDC, histidina descarboxilase; iNOS, óxido nítrico sintase induzido; MAO- B 
, monoamina oxidase B; mtDNA, ácido desoxirribonucleico mitocondrial; N-MIAA, ácido N-metilindolacético; NF-κB, fator nuclear kappa B; NO, óxido nítrico; NOX, NADPH oxidase; OXPHOS, fosforilação oxidativa; ROS, espécies reativas de oxigênio; ciclo do TCA, ciclo do ácido tricarboxílico; VMAT2, transportador vesicular de monoamina 2.

(1) A superexpressão de α7-nAChRs nas membranas celulares e mitocondriais internaliza o Aβ do fluido extracelular para o citosol e a matriz intramitocondrial. O Aβ citosólico induz a produção de iNOS. (2) A PDHC é inibida pelo Aβ através da ativação de TPK1/GSK3β e inibição do ácido lipoico, e pelo influxo excessivo de Ca²⁺ 
^via ativação de PDHK, levando à diminuição da acetil-CoA e subsequente síntese de ACh. (3) A superexpressão de α7-nAChRs celulares se combina com o Aβ para estimular as vias de sinalização p38 MAPK e AP1/p53. As proteínas Bax na membrana mitocondrial são ativadas e aumentam a abertura do mPTP. (4) A abertura do mPTP na membrana mitocondrial instável leva à liberação de citocromo c, que ativa a apoptose dependente de caspase 9/3. (5) A atividade da AChE é aumentada pelo estresse oxidativo decorrente da disfunção mitocondrial, possivelmente por meio da inibição do gene nuclear 
CHAT . O aumento da atividade da AChE produz níveis mais elevados de ROS, que danificam as mitocôndrias, formando um ciclo vicioso de redução dos níveis de ACh na sinapse (são necessárias mais investigações). (6) A CHT1 é inibida devido ao ONOO- 
^produzido por O2- 
^• das mitocôndrias e NO da iNOS. A recaptação de íons cloreto diminui e reduz a síntese de ACh. As setas indicam estimulação, enquanto uma linha com uma barra na extremidade indica inibição. As linhas tracejadas referem-se às vias inibidas e o ponto de interrogação em um triângulo () representa a necessidade de estudos futuros. Abreviaturas: Acetil-CoA, acetil coenzima A; ACh, acetilcolina; AChE, acetilcolinesterase; ACHE, gene que codifica a acetilcolinesterase; ACL, ATP citrato liase; AP-1/p53, fator de transcrição da proteína ativadora-1/proteína tumoral p53; Aβ, beta-amiloide; Bax, proteína X associada a Bcl-2; C3, caspase 3; C9, caspase 9; Ca, íons de cálcio; ChAT, colina acetiltransferase; CHT1, transportador de colina 1; Cl, ​​íons de cloro; cit c, citocromo c; iNOS, óxido nítrico sintase induzido; p38 MAPK, cascata de sinalização da proteína quinase ativada por mitogênio p38; mPTP, poro de transição de permeabilidade mitocondrial; Na, íons de sódio; NO, óxido nítrico; O2 
^– •, radical superóxido; ONOO-, peroxinitrito; OXPHOS, fosforilação oxidativa; PDHC, complexo da piruvato desidrogenase; PDHK, piruvato desidrogenase quinase; ROS, espécies reativas de oxigênio; ciclo do TCA, ciclo do ácido tricarboxílico; TIM23, translocase da membrana interna 23; TOM40, homólogo 40 da translocase da membrana mitocondrial externa; TPKI/GSK3β, cascata de sinalização da proteína tau quinase I / glicogênio sintase quinase-3 beta; VAChT, transportador vesicular de acetilcolina; α7nAChR, receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7.