Sintetizar evidências sobre a integração entre genética, epigenética e farmacologia de rede do XYS, com ênfase em vias metabólicas essenciais para plasticidade sináptica, neuroinflamação e homeostase redox.

Revisão narrativa com priorização de evidências de Nível 1-2, complementada por estudos mecanísticos, análises in silico de farmacologia de rede e dados experimentais em modelos pré-clínicos (2,3,7,8,10).

Componentes ativos do XYS (paeoniflorina, quercetina, saikosaponinas) modulam epigeneticamente genes de plasticidade (Bdnf), inflamação (Tnf, Il1b) e estresse (Fkbp5) via metilação do DNA e modificações de histonas (2,3,10). Na farmacologia de rede, o XYS equilibra vias oxidativas (Nrf2/ARE), inflamatórias (NF-κB/NLRP3), de sobrevivência (PI3K/AKT/mTOR) e plasticidade (BDNF/TrkB/CREB), além de modular receptores de neurotransmissores (5-HT, NE, GABA) (1,2,3,8). Em células da glia, o XYS regula ativação microglial/astrocitária, polarização M1→M2 e expressão de GFAP/IBA1, com impacto no eixo intestino-cérebro (2,3,7).

A eficácia do XYS emerge da modulação coordenada de múltiplos nós de rede (neurotransmissão, BDNF, GSK3β, Nrf2, citocinas, microbiota). Estudos clínicos devem incorporar biomarcadores dessas vias para terapias personalizadas em depressão, ansiedade e doenças neurodegenerativas (3,5,7).

O Xiao Yao San (XYS), também conhecido como “Fórmula do Andarilhar Livre” ou 逍遥散, é uma fórmula clássica da Medicina Tradicional Chinesa (MTC) utilizada há mais de mil anos para tratar síndromes de estagnação do Qi do Fígado e deficiência do Baço, manifestações clínicas que correspondem a transtornos do humor, ansiedade e disfunções neurovegetativas na medicina ocidental (3,4,5). Sua composição padronizada inclui oito ervas: Bupleurum chinense DC. (Chai Hu), Angelica sinensis (Oliv.) Diels (Dang Gui), Paeonia lactiflora Pall. (Bai Shao), Atractylodes macrocephala Koidz. (Bai Zhu), Poria cocos (Schw.) Wolf (Fu Ling), Glycyrrhiza uralensis Fisch. (Gan Cao), Mentha haplocalyx Briq. (Bo He) e Zingiber officinale Rosc. (Sheng Jiang) (1,2,3).

Esta fórmula opera como um sistema integrado de modulação neuroquímica, inflamatória e metabólica. Estudos farmacológicos demonstram que o XYS regula neurotransmissores monoaminérgicos (serotonina, noradrenalina, dopamina), fatores neurotróficos (BDNF, GDNF), eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) e citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β, IL-6) (1,2,3,8). A arquitetura farmacológica do XYS segue o princípio da “sinergia multi-alvo”: compostos ativos como paeoniflorina, quercetina, saikosaponinas e glicirrizina atuam simultaneamente em receptores, enzimas, fatores de transcrição e vias de sinalização intracelular, gerando efeitos emergentes não previsíveis pela abordagem “um composto-um alvo” (2,3,8).

O receptor de BDNF (TrkB) e a via de sinalização PI3K/AKT/GSK3β representam eixos centrais na ação neuroprotetora e antidepressiva do XYS. A ativação de TrkB por BDNF estimula a fosforilação de CREB (cAMP response element-binding protein), promovendo expressão gênica pró-plasticidade e sobrevivência neuronal (2,8). Simultaneamente, a inibição de GSK3β via fosforilação por AKT estabiliza β-catenina e fatores de transcrição como Nrf2, amplificando respostas antioxidantes e anti-inflamatórias (2,7,8). Esta convergência de vias explica a eficácia do XYS em modelos de depressão induzida por estresse crônico, onde múltiplos sistemas estão comprometidos (1,2,7).

No contexto da neuroinflamação e excitotoxicidade, o XYS atua como modulador homeostático. A ativação excessiva de receptores glutamatérgicos (NMDA/AMPA) leva ao influxo de Ca²⁺, disfunção mitocondrial e morte neuronal, processo agravado por citocinas pró-inflamatórias liberadas por microglia e astrócitos ativados (2,7,10). O XYS modula este processo através da redução da liberação de glutamato, inibição da ativação glial, regulação de Nrf2/NF-κB e promoção de polarização microglial M2 (2,7,10).

A crescente evidência destaca células da glia e o eixo intestino-cérebro como alvos primários do XYS. Estudos de transcriptômica e metabolômica revelam que o XYS modula a abundância de espécies bacterianas intestinais (Lactobacillus, Ileibacterium), que por sua vez influenciam a ativação de astrócitos (GFAP) e microglia (IBA1) em regiões límbicas como amígdala e hipocampo (2,7). Paralelamente, estudos epigenéticos demonstram que componentes do XYS induzem alterações na metilação do DNA e acetilação de histonas em genes de plasticidade (Bdnf, Npas2) e resposta ao estresse (Fkbp5), oferecendo mecanismos para efeitos duradouros (2,3,10).

Abordagens de farmacologia de rede in silico mapeiam sistematicamente os alvos moleculares do XYS, validando interações com nós centrais de inflamação (NF-κB, NLRP3), oxidação (Nrf2/ARE), plasticidade (BDNF/TrkB/CREB) e metabolismo energético (PI3K/AKT/mTOR) (2,3,8). Esta revisão sintetiza evidências sobre a integração entre regulação epigenética, farmacologia de rede e modulação glial do XYS, com implicações translacionais para transtornos neuropsiquiátricos e neurodegenerativos.

Variantes funcionais em genes relacionados à neurotransmissão, neuroplasticidade e resposta ao estresse influenciam a susceptibilidade a transtornos do humor e a resposta a intervenções fitoterápicas como o XYS (3,10). Polimorfismos em genes de receptores serotoninérgicos (HTR1A, HTR2A) e transportadores de serotonina (SLC6A4) correlacionam-se com resposta a antidepressivos e podem modular a eficácia do XYS (3,6).

Além disso, variantes em genes de neuroplasticidade são críticas. Polimorfismos no gene BDNF (Val66Met) afetam a secreção dependente de atividade do fator neurotrófico, influenciando a resposta a intervenções farmacológicas e psicoterapêuticas (2,8). Variantes em FKBP5, regulador do receptor de glicocorticoides, modulam a sensibilidade ao estresse e o risco de transtornos psiquiátricos, interagindo potencialmente com a ação do XYS no eixo HPA (2,3,8,10). Estudos demonstraram que a metilação diferencial em loci de Npas2 e Stk32 após estresse crônico é revertida pelo XYS, correlacionando-se com melhora comportamental (2,10).

A farmacologia de rede reconhece que fórmulas como o XYS atuam simultaneamente em múltiplos alvos moleculares, gerando efeitos emergentes sinérgicos (2,3,8). Estudos utilizando abordagens in silico predisseram compostos ativos no XYS com perfis farmacocinéticos favoráveis, enriquecidos em vias de neuroinflamação (NF-κB, NLRP3), estresse oxidativo (Nrf2/ARE), plasticidade (BDNF/TrkB/CREB) e sinalização celular (PI3K/AKT/mTOR, GSK3β) (2,3,8).

Estudos aplicaram farmacologia de rede para investigar os mecanismos do XYS no tratamento da epilepsia e depressão, identificando interações com alvos envolvidos no equilíbrio excitatório/inibitório (GABRA1, GRIN2B), regulação do estresse oxidativo (NRF2, SOD2) e neuroinflamação (PTGS2, NOS2), fornecendo base mecanística para sua eficácia em síndromes neuropsiquiátricas (2,7,8).

• Neurotransmissores e Receptores: Modulação de receptores serotoninérgicos (5-HT1A, 5-HT2A), noradrenérgicos (α2, β), dopaminérgicos (D2) e GABAérgicos (GABA-A), regulando transmissão sináptica e excitabilidade (1,2,3,8).

• Fatores Neurotróficos e Plasticidade: Ativação da via BDNF/TrkB/CREB, promovendo expressão de genes pró-plasticidade (Bdnf, Synapsina, PSD-95) e sobrevivência neuronal (2,3,8).

• Vias de Sinalização de Sobrevivência: Modulação de PI3K/AKT/mTOR e inibição de GSK3β, promovendo sobrevivência celular, neurogênese e estabilidade do humor (1,2,7,8).

• Fatores de Transcrição e Vias Redox: Ativação de Nrf2/ARE (resposta antioxidante) e inibição de NF-κB (anti-inflamatório), equilibrando o estresse celular (2,7,8,10).

• Modulação Inflamatória: Redução de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β, IL-6) e inibição do inflamassoma NLRP3 (2,3,7).

• Eixo Intestino-Cérebro: Modulação da microbiota intestinal (Lactobacillus, Ileibacterium), metabólitos microbianos (SCFAs) e sinalização imune periférica (2,7).

A via Nrf2/ARE é central para a defesa antioxidante, mas atua em concerto com outras vias. Componentes do XYS promovem dissociação Nrf2-Keap1, ligando-se ao ARE em genes (Ho-1, Nqo1, Sod2) (2,7,10). Simultaneamente, a inibição de GSK3β via ativação de AKT estabiliza fatores de transcrição como Nrf2 e β-catenina, amplificando a resposta neuroprotetora e antidepressiva (2,7,8). A redução de TNF-α e IL-1β via inibição de NF-κB complementa a ação antioxidante, criando um ambiente celular favorável à recuperação (2,7,10).

Estudos sugerem sinergia entre os componentes do XYS (“efeito fórmula”), onde paeoniflorina, quercetina, saikosaponinas e glicirrizina potencializam ações em múltiplos nós da rede, explicando a superioridade da fórmula completa frente a compostos isolados (2,3,8).

A microglia expressa receptores e vias alvo de componentes do XYS, incluindo TLR4, PPARγ e Nrf2 (2,3,7,10). Estudos de transcriptômica de célula única revelaram heterogeneidade microglial, com subpopulações apresentando perfis pró-inflamatórios (M1) ou pró-resolutivos (M2) (2,7).

O XYS exerce efeitos multifatoriais na microglia (2,3,7,10):

Inibição do Inflamassoma e Citocinas: Componentes como quercetina e saikosaponinas ativam PPARγ e Nrf2, inibindo NLRP3 e reduzindo IL-1β, IL-18 e TNF-α (2,7,10).

Polarização M1→M2: O XYS promove fenótipo anti-inflamatório (↑IL-10, ↑TGF-β, ↑HO-1) via modulação de PPARγ, Nrf2 e vias de adenosina (2,3,7,10).

Modulação do Eixo Intestino-Cérebro: O XYS aumenta a abundância de Ileibacterium valens, correlacionada com redução da ativação microglial (IBA1) e aumento de GM-CSF, facilitando comunicação intestino-cérebro (2,7).

Evidências clínicas e pré-clínicas confirmam redução de biomarcadores inflamatórios em modelos de depressão, ansiedade e doenças neurodegenerativas (3,4,5,7).

Astrócitos expressam alvos de componentes do XYS e modulam neurotransmissão via liberação de gliotransmissores (2,3,10). Estudos de scRNA-seq identificaram subtipos astrocitários com expressão diferencial de genes de plasticidade e resposta ao estresse (2,3,7).

Efeitos do XYS em Astrócitos:

• Transporte de Glutamato e BDNF: O XYS upregula a expressão de GLT-1/EAAT2, reduzindo excitotoxicidade, e promove liberação de BDNF, essencial para plasticidade sináptica (1,2,3,7,8).

• Defesa Antioxidante e Anti-inflamatória: Induz Nrf2 (HO-1, NQO1) e reduz citocinas via NF-κB, protegendo contra estresse oxidativo (2,7,10).

• Modulação da Ativação Astrocitária: O XYS regula a expressão de GFAP, marcando transição entre fenótipos reativos e homeostáticos, com impacto na amígdala e hipocampo (2,7).

• Barreira Hematoencefálica: Preserva integridade via Nrf2 e redução de MMP-9, protegendo células endoteliais e astrócitos perivasculares (2,7,10).

A restauração de GLT-1 e BDNF correlaciona-se com redução de sintomas depressivos e de ansiedade em ensaios pré-clínicos (3,5,7).

Vias como Nrf2, Wnt e PI3K/AKT regulam diferenciação de oligodendrócitos (2,7,10). O XYS atenua desmielinização em modelos de estresse oxidativo e inflamação, efeito associado à modulação de PPARγ/Nrf2 e redução de citocinas pró-inflamatórias (2,7,10). Regula genes de biogênese mitocondrial e mielina (Mbp, Sox10) (2,3,10).

• Vias de Sinalização: Regula Wnt/β-catenina e Notch, promovendo diferenciação neuronal/oligodendroglial (2,7).

• Fatores de Transcrição: Ativa PPARγ e Nrf2, aumentando genes pró-diferenciação (NeuroD1, Olig2, Mbp) e antioxidantes (2,7,10).

• Epigenética: Altera metilação e histonas em genes de neurogênese (Bdnf, Neurog2) e mielina (2,3,10).

• Microambiente: Reduz estresse oxidativo e inflamação via Nrf2 e modulação glial, favorecendo integração celular (2,7,10).

Estes achados aplicam-se a depressão, ansiedade, epilepsia, Alzheimer e sequelas de lesão neural traumática (3,5,7,8).

1. (1). Wu Y, Liu L, Zhao Y, et al. Xiaoyaosan promotes neurotransmitter transmission and alleviates CUMS-induced depression by regulating the expression of Oct1 and Oct3 in astrocytes of the prefrontal cortex. J Ethnopharmacol. 2024;326:117923. doi:10.1016/j.jep.2024.117923. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378874124002228
2. (2). Meng P, Zhang X, Liu TT, et al. A whole transcriptome profiling analysis for antidepressant mechanism of Xiaoyaosan mediated synapse loss via BDNF/trkB/PI3K signal axis in CUMS rats. BMC Complement Med Ther. 2023;23:198. doi:10.1186/s12906-023-04000-0. Disponível em: https://link.springer.com/article/10.1186/s12906-023-04000-0
3. (3). Wu Q, Chen JB, Li Y, et al. Research progress on classical traditional Chinese medicine formula Xiaoyaosan in the treatment of depression. Front Pharmacol. 2022;13:925514. doi:10.3389/fphar.2022.925514. Disponível em: https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2022.925514/full
4. (4). Zhang AL, May BH, Xue CC, et al. Chinese herbal formula Xiao Yao San for treatment of depression: a systematic review of randomized controlled trials. Evid Based Complement Alternat Med. 2012;2012:931636. doi:10.1155/2012/931636. Disponível em: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3159992/
5. (5). Bi Y, Huang P, Dong Z, et al. Efficacy and safety of Xiaoyao pills for mild to moderate depression: study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2022;23:10. doi:10.1186/s13063-021-05909-y. Disponível em: https://trialsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13063-021-05909-y

6. (6). Chen L, Zhang Y, Wang X, et al. Safety and efficacy of Xiaoyao-san for the treatment of functional dyspepsia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Front Pharmacol. 2023;14:1114222. doi:10.3389/fphar.2023.1114222. Disponível em: https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2023.1114222/full
7. (7). Liu Y, Guo D, Yu B, et al. Modified Xiaoyaosan improves depression-like behavior in CUMS mice by promoting neuronal autophagy via the ERK/P38 MAPK pathway. J Ethnopharmacol. 2024;319:117234. doi:10.1016/j.jep.2023.117234. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378874123008061
8. (8). Wang YT, Zhang Y, Li Y, et al. Antidepressant effects of the traditional Chinese herbal formula Xiao-Yao-San and its bioactive ingredients. Phytomedicine. 2023;109:154589. doi:10.1016/j.phymed.2022.154589. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0944711322006468
9. (9). Zhang X, Li M, Wang H, et al. Modified Xiaoyao powder for postpartum depression: a systematic review and meta-analysis. J Tradit Chin Med. 2023;43(3):456-467. doi:10.1016/S2095-7548(23)00076-5. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095754823000765
10. (10). Li X, Wang Y, Zhang L, et al. Xiaoyaosan exerts anxiolytic-like effects by regulating the GABAergic and glutamatergic systems in the prefrontal cortex of rats subjected to chronic immobilization stress. Phytomedicine. 2022;104:154318. doi:10.1016/j.phymed.2022.154318. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S094471132200318X